별세포 MEGF10 운동학습의 도파민 조절자
연구 소개
올해 초 『Nature Communications』에 게재된 「Motor learning and dopamine-dependent striatal synaptic plasticity are controlled by astrocytic MEGF10」연구가 신경교세포 연구자들 사이에서 주목받고 있습니다. 이 연구는 뇌의 운동 제어를 담당하는 선조체(striatum)에서 별세포(astrocyte)가 시냅스를 솎아내는 방식의 도파민 신호에 따라 달라진다는 사실을 밝힌 신경교세포·시냅스 가소성 분야의 연구입니다.
연구 동향
그동안 운동학습 연구는 주로 신경세포 사이의 연결, 즉 시냅스가 어떻게 강해지고 약해지는지 초점을 맞춰 왔습니다. 대뇌겉질에서 선초제로 이어지는 겉질-선조체 회로(corticostriatal circuit)는 운동 기술을 습득하는 동안 구조적, 기능적으로 크게 재편되며, 이 과정에서 시냅스가 새로 만들어지고 사라지는 현상이 반복된다는 사실이 여러 연구를 통해 알려져 있었습니다. 한편 최근 몇년 사이에는 신경세포뿐 아니라 별세포와 미세아교세포(microglia) 같은 신경교세포도 시냅스를 능동적으로 없애면서 신경 회로를 다듬는다는 연구 결과가 잇따라 발표되고 있습니다. 한국과학기술원(KAIST) 생명과학과, 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단 정원석 교수팀은 2013년과 2021년 국제학술지에 발표한 선행 연구를 통해 별세포가 MEGF10과 MERTK 등의 포식(phagocytosis) 수용체를 이용해 발달기 뇌의 시냅스를 제거한다는 사실을 밝히고, 이후 성체 해마(hippocampus)에서도 별세포의 시냅스를 포식이 지속된다는 사실을 보고한 바 있습니다. 그러나 도파민이 관여하는 운동 관련 뇌 부위인 선조체에서도 별세포의 포식 작용이 비슷한 역할을 하는지는 확인되지 않은 상태였습니다. 아울러 학계에서는 보상 신호로만 여겨져 온 도파민의 기존 기능의 관점을 넘어, 도파민의 다양한 기능을 다시 검토하려는 논의도 활발히 이어지고 있어, 도파민이 실제로 뇌에서 어떤 방식으로 작동하는지에 대한 관심이 커지고 있습니다.
무엇이 새로운가
이런 배경에서 정원석 교수님의 연구실은 운동학습 중 선조체에서 별세포가 시냅스를 없애는 과정을 직접 관찰하고, 그 과정이 도파민 신호와 어떻게 맞물리는지를 밝혀냈습니다. 이번 연구가 새롭게 보여준 지점은 크게 두 가지입니다. 첫째, 별세포는 겉질-선조체 시냅스를 제거할 때 MERTK보다는 MEGF10이라는 포식 수용체에 주로 의존한다는 사실입니다. 둘째, 도파민 수용체 D1과 D2를 각각 발현하는 중간가시뉴련(medium spiny neuron; MSN), 즉 D1 MSN과 D2 MSN에서 별세포의 시냅스 정리 방향이 서로 반대로 나타난다는 점입니다. 도파민이 늘어나면 D1 MSN의 시냅스는 오히려 덜 정리되어 더 안정적으로 유지되는 반면, D2 MSN의 시냅스는 더 활발하게 정리됐습니다. 연구진은 이러한 현상이 도파민에 의해 D1 MSN과 D2 MSN의 활동 상태가 서로 다르게 변화하고, 이러한 차이가 별세포의 MEGF10 의존적 시냅스 제거를 서로 반대 방향으로 조절한다는 것을 뒷받침한다고 설명했습니다.
연구 방법론
연구진은 먼저 시냅스 앞쪽 단백질과 뒤쪽 단백질을 서로 다른 형광 단백질로 표지하는 보고자 시스템을 생쥐의 선조체에 주입해, 별세포가 시냅스를 삼키는 과정을 관찰할 수 있는 실험 체계를 마련했습니다. 이 형광 단백질은 별세포 안의 산성 환경에 들어가면 한쪽 색만 남도록 설계되어, 실제로 포식이 일어난 시냅스만 골라 셀 수 있습니다. 생쥐는 회전하는 봉 위에서 균형을 잡는 회전봉 훈련과 먹이를 향해 앞다리를 뻗는 과제를 통해 운동을 학습했으며, 훈련 전후로 별세포의 시냅스 포식량을 비교했습니다. 이어 연구진은 별세포에서만 MEGF10 유전자를 없앤 생쥐를 만들어 학습 능력과 시냅스 기능을 비교했고, 대뇌겉질과 흑색질 치밀부(substantia nigra pars compacta; SNc)의 신경세포를 약물로 선택적으로 활성화하는 화학유전학적 기법을 이용해 신경 활동과 도파민 분비를 인위적으로 늘렸습니다. 마지막으로 뇌 조직을 얇게 잘라 만든 절편에서 전기생리학적 기록을 통해 시냅스 사이에 오가는 전류를 직접 측정하고, 장기강화(long-term potentiation; LTP)와 장기억압(long-term depression; LTD)이 제대로 유도되는지를 확인했습니다.
주요 결과
Figure 1. Astrocytic MEGF10 is crucial for normal motor learning and corticostriatal excitatory synaptic transmission.
분석 결과, 별세포의 시냅스 포식량은 회전봉 훈련을 3일, 5일 이어갈수록 함께 늘었으며, 이는 운동 수행 능력의 향상과도 나란히 나타났습니다. 반면 같은 기간 미세아교세포의 시냅스 포식량은 거의 변하지 않아, 이 운동 학습 조건에서 선조체의 시냅스 정리에 별세포가 주요한 역할을 한다는 점이 확인됐습니다. MEGF10 유전자를 없앤 생쥐는 훈련 이틀째부터 대조군보다 뚜렷하게 낮은 학습 성취를 보였고, 겉질-선조체 시냅스에서 측정한 전류의 크기와 AMPA-NMDA 수용체 비율도 함께 줄어 있었습니다. 아울러 이 생쥐들은 스파이크 시점 의존 가소성과 고빈도 자극으로 유도한 장기강화가 저하 됐으며, 장기억압은 유도 되었지만 그 크기가 유의하게 감소해, 별세포의 MEGF10이 시냅스를 없애는 것을 넘어 시냅스가 강해지고 약해지는 과정 자체에도 관여한다는 사실이 드러났습니다. SNc의 도파민 신경세포를 화학유전학적으로 반복 활성화했을 때는 별세포에 의한 겉질-선조체 시냅스 앞부분의 포식이 뚜렷하게 증가했으며, 이러한 변화는 MEGF10을 없앤 생쥐에서 크게 둔화 됐습니다. 특히 도파민 D1 수용체를 지닌 D1 MSN에서는 도파민이 늘수록 별세포의 시냅스 포식이 줄고 가지돌기가시(dendritic spine)의 밀도가 늘어난 반면, D2 수용체를 지닌 D2 MSN에서는 시냅스 포식이 증가하고 특히 얇은 가지 돌기가시(thin spine)의 밀도가 감소했습니다. 이 두 가지 상반된 변화는 모두 MEGF10을 억제하자 사라져, 별세포의 MEGF10이 도파민에 의해 달라진 D1, D2 MSN의 상태를 서로 다른 방향의 시냅스 재편으로 연결하는데 중요한 역할을 한다는 점을 보여주었습니다. 한편 전기화학적 방법으로 측정한 결과 별세포의 MEGF10을 없애도 도파민이 분비되는 양 자체는 달라지지 않아, MEGF10의 역할은 도파민 분비가 아니라 그 이후의 시냅스 재편 과정에 있는 것으로 나타났습니다.
연구의 결론과 한계점
이번 연구는 운동을 배우는 동안 신경세포뿐 아니라 별세포도 도파민에 의해 달라지는 신경 회로의 상태에 맞춰 MEGF10 의존적으로 시냅스를 선택적으로 제거하고, 그 결과가 다시 학습 능력에 영향을 미친다는 사실을 보여줍니다. 연구진은 별세포의 이러한 조절 기능이 도파민 신경세포가 소실되는 파킨슨병(Parkinson’s disease)에서 나타내는 시냅스 이상과도 관련이 있을 수 있다고 설명했습니다. 다만 이번 결과는 생쥐를 대상으로 한 것이어서, 사람의 뇌에서도 같은 방식이 적용되는지는 추가로 확인이 필요합니다. 연구진은 도파민이 만성적으로 줄어드는 상황을 재현한 동물모델에서도 별세포의 시냅스 정리가 비정상적으로 일어나는지를 확인하는 후속 연구가 필요하다고 제안했습니다.
참고문헌
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